De permanente vierwielaandrijving is zeker niet onbelangrijk als veiligheidskenmerk voor de R-Klasse. Daarnaast vinden we vanzelfsprekende uitrusting als hoofdsteunen, 3-puntveiligheidsgordels met spankrachtbegrenzers en gordelspanners, op elk van de zes zitplaatsen. Voorin zijn er airbags met meertraps-activering en zijdelingse airbags, gekoppeld aan een bezettingsdetectie in de passagierszetel. Windowbags beschermen alle zetelrijen. Bij de elektronische engelbewaarders vinden we ESP, (elektronisch stabiliteitsprogramma), 4ETS (elektronische tractiecontrole), ABS (anti-blokkeersysteem) en ASR (anti-slipregeling). Een remhulpsysteem (BAS) maakt de standaarduitrusting volledig.

Kleinere dingen die bijdragen tot de veiligheid zijn de vandaag obligate automatische koplampactivering/-uitschakeling en ruitenwissers met regensensor. Veiligheidsopties op onze testwagen waren ‘Pre-Safe’ en ‘Neck-Pro’. ‘Pre-Safe’ werd voor het eerst voorgesteld in 2002, n.a.v. een opfrisbeurt voor de toenmalige S-Klasse. Dit systeem biedt extra veiligheid voor de inzittenden voorin, omdat het een eventueel ongeval vroegtijdig detecteert. De tijd tussen het vaststellen van een ongevalrisico en een eventuele aanrijding, wordt benut om de inzittende maximaal voor te bereiden op de klap en daardoor de efficiëntie van de klassieke veiligheidsuitrusting als airbags en kopsteunen te optimaliseren. Heel specifiek is dat tijdens de korte tijdspanne die rest, de zetelpositie van de bijrijder automatisch maximaal wordt bijgesteld tot een optimale – lees zo veilig mogelijke – zithouding voor de passagier. In tegenstelling tot de andere veiligheidsuitrusting (vb. airbags) is ‘Pre-Safe’ oneindig vaak herbruikbaar. ‘Neck-Pro’ staat voor actieve hoofdsteunen vooraan, die de beweging van hoofd en halswervels maximaal opvolgen bij een aanrijding om de beruchte whiplashletsels te voorkomen.